Novità scientifiche e nostre pubblicazioni

I campi di interesse sono stati: gli effetti collaterali tossici e non tossici di vari farmaci sulla funzione uditiva e sull’equilibrio (abbiamo redatto una vera e propria “Guida” con successivi aggiornamenti, anche in lingua inglese, di cui uno pubblicato nel 2020), gli Acufeni di origine audiogena (da deprivazione uditiva),gli Acufeni di natura psicogena, gli Acufeni somatosensoriali (cross-modali e muscolo-scheletrici), l’Iperacusia e le varie forme di intolleranza ai suoni esterni, le problematiche uditive del bambino e la diagnosi precoce, e per ultimo ma non meno importante, il nostro nuovo protocollo di identificazione e classificazione degli Acufeni (metodo T.Ho.S.C. noto ormai come, o metodo AIRS o, immeritatamente metodo Cianfrone,) messo a punto e pubblicato nel 2015. Di tutti questi lavori riportiamo nelle pagine seguenti (parte B), per il pubblico che volesse approfondire, i titoli e alcuni riferimenti bibliografici.

Riteniamo però che possa essere utile per chi ne fosse interessato anche fornire periodicamente aggiornamenti e delucidazioni su notizie “innovative” o ritenute tali provenienti dalla stampa scientifica nazionale ed internazionale e talvolta riportate con grande enfasi da siti internet e dai media; alcune di esse però  possano suscitare confusione ed errate aspettative. In questo ambito pericoloso si pongono anche quegli annunci pubblicitari “miracolistici” su sordità e acufeni privi di valenza scientifica se non addirittura fraudolenti, che ormai inondano i canali di diffusione internet.

PERTANTO NELL’AMBITO DELLE NOSTRE POSSIBILITÀ SU ALCUNE NEWS E SU ALCUNE NUOVE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE CERCHEREMO DI DARE UN PERIODICO AGGIORNAMENTO O TENTEREMO DI FORNIRE  RISPOSTE AD EVENTUALI QUESITI DI CARATTERE GENERALE CHE I NOSTRI AMICI E PAZIENTI VORRANNO SOTTOPORCI MEDIANTE LA NOSTRA MAIL.

A. NEWS: ALCUNE NOTIZIE MEDICO-SCIENTIFICHE CON NOSTRI COMMENTI

 1)Cellule staminali e sordità. Sono molti anni ormai che la ricerca audiologica ha iniziato a puntare l’attenzione sul potenziale impiego delle cellule staminali nel trattamento della sordità nell’animale, nel bambino e nell’adulto. L’elenco dei lavori scientifici e delle osservazioni cliniche (cosiddetti trials) al riguardo è diventato lunghissimo. Ne citiamo in questo spazio a titolo esemplificativo almeno uno multicentrico effettuato negli Stati Unit,i relativamente recente iniziato nel 2013, completato nel 2017 e pubblicato nel 2018 (Safety of Autologous Umbical Cord Blood Therapy for Acquired Sensorineural Hearing Loss in Children,  Linda Baumgartner J e coll, J. Audiol Otology). La finalità primaria dello studio era quello di verificare in 11 bambini selezionati con sordità acquisita da media a grave di età dai 6 mesi ai 6 anni la fattibilità e la sicurezza dell’infusione intravenosa di cellule staminali autologhe del cordone ombelicale in bambini con sordità acquisita; mentre la finalità secondaria era quella di verificarne l’efficacia nel migliorare udito e sviluppo del linguaggio. L’assenza totale di effetti collaterali avversi è stata dimostrata, ma anche il miglioramento di alcuni parametri ed indicatori di funzione uditiva, come la riduzione della soglia dei potenziali evocati uditivi ABR (in questi soggetti anche alcuni miglioramenti in Risonanza Magnetica nei parametri funzionali della corteccia uditiva primaria), una diminuzione della latenza del potenziale del nervo cocleare. Queste variazioni migliorative evidenziate in numero elevato negli 11 bambini sono secondo gli autori indicatrici di progressivi miglioramenti nei processi di mielinizzazione e dello stato di integrità e rafforzamento delle vie uditive periferiche e centrali.

Il nostro commento. Questa ed altre osservazioni qui non riportate, sull’argomento specifico dell’impiego di cellule staminali, non possono che essere suggestive e promettenti anche se i tempi inizialmente previsti per questo tipo di trattamento si sono sensibilmente allungati. Un vero salto di qualità netto in questo campo non si è ancora verificato ma sicuramente fra i vari tipi di staminali impiegabili quelle autologhe estratte dal cordone ombelicale potrebbero in tempi non lunghi essere pienamente utilizzate nel bambino ipoacusico, mediante infusione endovenosa o altre tecniche di delivering diretto, nanotecnologie, o via impianto cocleare nei soggetti già impiantati. Rimaniamo in attesa di ulteriori sviluppi e conferme.

2) “Precuneo” e Acufeni”. E’stata diffusa recentemente, fine agosto 2017 la notizia che alcuni ricercatori americani (S.A.Schmidt e coll, NeuroImage Clinical, 2017) dell’Illinois che lavorano da tempo nel campo delle neuroscienze, avrebbero individuato la sede, all’interno del Sistema Nervoso Centrale (SNC), ove si annidano ed originano gli acufeni e che da tale scoperta potrebbero derivare importanti ricadute terapeutiche; il luogo indicato come critico dai ricercatori, secondo le notizie diffuse dai media, sarebbe il “precuneo” ed i meccanismi coinvolti sarebbero legati allo stato di riposo e di attenzione (DMN- Default Mode Network e RSN-Resting State Network,  DA- Dorsal Attention). Ora leggendo bene l’articolo si evince che esso riporta in parte interessanti nozioni ed evidenze già note da qualche anno e rivolte in gran parte all’apparato visivo, prevalentemente emerse attraverso sudi di fMRI (risonanza magnetica funzionale). Si tratta di aree anatomiche complesse del cervello, alcune localizzate nell’area pre-frontale, altre poste fra il lobo frontale e quello parietale, altre altre lambiscono le aree uditive nel lobo temporale e l’amigdale. Ciò che si è visto è che la cosiddetta “connettività funzionale”, cioè la capacità delle varie aree cerebrali aventi funzioni simili ma molto spesso differenti fra di loro, di connettersi l’una con l’altra o con più aree simultaneamente e di scambiarsi stimoli ed informazioni,coinvolge spesso il “precuneo” (di cui non si conosce ancora il ruolo specifico). In pratica questa ancora misteriosa formazione farebbe parte di un   network cioè di una rete neurale in cui vi sono dirette o indirette connessioni con il DMN e/o con l’RSN oppure il DA; il nostro interesse sta nella constatazione che questa rete di connessione funzionale, seconto gli Autori citati, può andare incontro ad alterazioni nei pazienti con Acufeni. Ciò che più frequentemente si nota è una riduzione di attività del DMN cioè dello stato di riposo, e più significativamente, di alterazioni apprezzabili nella interconnessione o connettività fra DMN e precuneo. Il tutto può avere ricadute sulla sfera emotiva e su quella cognitiva del paziente con acufene cronico o stabilizzato.

      -Il nostro commento a queste interessanti osservazioni è che ancora una volta viene sottolineata l’importanza del coinvolgimento sel SNC negli Acufeni e dei centri connessi con il riposo (default mode, cioè lo stato tranquillo di veglia quando non siamo sottoposti a compiti attentivi particolari)  e con l’attenzione vera e propria (“attenzione dorsale” cioè quella di base, volontaria, come si dice “top-down” sull’ambiente e le situazioni e gli stimoli che normalmente ci circondano). Quanto questo coinvolgimento e queste alterazioni nella connettività fra aree e centri sia causa di Acufeni o conseguenza degli Acufeni non è ancora chiaro, ma sopratutto non si intravedono a breve scadenza su tali basi nuove soluzioni pratiche terapeutiche; semmai si ribadisce l’utilità delle tecniche di terapia del suono (sound habituation o TRT) che può agire sui compromessi meccanismi dell’attenzione dorsale e di rilassamento, l’utilità eventuale di tecniche appropriate e mirate di musico-terapia, anch’essa avente come possibile target il DMN, ed un auspicabile miglioramento, semplificazione ed accessibilità del trattamento magnetico trans-cranico sulle aree del DMN e precuneo.

3) Stimolazione bimodale (somato-sensoriale e uditiva) e Acufeni

1. a) stimolazione bimodale transcutanea del nervo vago e stimolazione acustica. Da tempo la stimolazione elettrica del nervo vago (è il X nervo cranico) è riconosciuta come possibilità di agire su una serie di disturbi come quelli legati all’epilessia refrattaria alle cure e alla depressione, sfruttando l’azione sul sistema nervoso reticolare, sul network del sistema nervoso “autonomino” centrale, sul sistema limbico cioè sul sistema emozionale, sul diffuso sistema sensibile al neurotrasmettitore noradrenalina, ecc. Alcuni tentativi di applicazione nel campo degli Acufeni sono stati messi a punto già a partire dal 2012 con uno studio pilota (Lehtimaki e coll, 2012), utilizzando una doppia simultanea stimolazione: quella transcutanea, tipo tecnica TENS, del ramo auricolare nervo vago e la stimolazione acustica con suoni musicali. I risultati, anche in successive osservazioni da parte di altri autori, non si sono rivelati univoci, come durata e tipologia degli effetti di inibizione sugli Acufeni, soprattutto a causa delle variabili e dei parametri di stimolazione oltre che della sede di stimolazione elettrica nelle diverse zone del padiglione auricolare e della concha. In uno studio di Von Choi Suk e coll (2018) nel quale ci si è soffermati proprio sui vari parametri e modalità di stimolazione elettrica vagale; per esempio si è notato un maggiore e migliore effetto sugli Acufeni utilizzando un elettrodo posizionato nella concha piuttosto che in alti siti del padiglione mentre scarso rilievo hanno le diverse intensità di stimolazione elettrica.
2. b) stimolazione bimodale transcutanea non vagale, prevalentemente trigeminale. Altri studi che si rifanno a questa tipologia di doppia stimolazione sono stati condotti da ricercatori statunitensi e canadesi (Kendra L. Marks e coll, 2018), sia sull’animale di laboratorio nei quali si sono prodotti Acufeni mediante tecniche sperimentali e comportamentali ormai consolidate; sull’uomo si sono selezionati soggetti con disturbo stabile ben individuato e selezionato. Si sono ottenuti interessanti risultati mediante stimolazione elettrica somatosensoriale superficiale con elettrodi posizionati a livello cervicale in vicinanza del ganglio trigeminale e della corda cervicale spinale e quindi prevalentemente con azione sul territorio del nervo trigemino ( è il V nervo cranico), contestualmente ad una stimolazione acustica particolare ben codificata. Gli effetti osservati sugli Acufeni appaiono suggestivi mentre gli autori sottolineano l’assenza di effetti collaterali indesiderati che invece gli stessi autori riferirebbero essere possibili per una stimolazione bimodale sul nervo vago.

Il nostro commento. Queste osservazioni ed applicazioni partono sostanzialmente dalla constatazione scientifica che lungo le vie uditive nerose ascendenti verso il cervello esistono stazioni ove convergono e si integrano  gli stimoli acustici con neuroni addetti ad altre funzioni, prevalentemente somatiche, quindi senso- motorie e di varie altre sensibilità. In particolare vi è un nucleo nervoso o stazione neurale che ospita questi neuroni (cellule fusiformi) e gestisce tale complessa forma di integrazione funzionale multisensoriale, è il ben noto “nucleo cocleare dorsale”. Una stimolazione bimodale che raggiunga tale struttura pertanto si è pensato possa avere effetti anche sugli Acufeni.

Ad oggi non si possono ancora proporre queste tipologie di trattamento stimolatorio come sicuramente efficace nel creare una inibizione significativa e perdurante dell’Acufene; anche per questa modalità vale l’enorme variabilità delle caratteristiche dei pazienti il cui studio e classificazione devono essere prioritari rispetto a qualsiasi scelta di trattamento; la metodica potrebbe avere una qualche teorica collocazione utile in quei pazienti in cui si è individuata una matrice somato-sensoriale come causa dell’Acufene; proprio perché il meccanismo stimolatorio utilizzato in queste osservazioni e tentativi è quello “somato-sensoriale” di Acufene (per capirci quello a cui appartengono anche gli Acufeni muscolo-scheletrici) che coinvolge più direttamente i fisiologici fenomeni di cross-modalità fra apparato senso-somatico e senso-uditivo. In conclusione al momento le osservazioni vanno considerate come premessa ad uno sviluppo  teorico e pratico da inserire nel futuro armamentario terapeutico.

4) Alterazioni della rete di connettività cerebrale in pazienti con Acufeni e ipoacusia. Più recentemente uno studio pubblicato da un gruppo di ricercatori cinesi nel 2019 (Gang-Ping Zhou ed altri, su Frontiers in Neuroscence) è ritornato sul tema della relazione fra la alterazioni della complessa connettività funzionale cerebrale con gli Acufeni; gli autori si sono soffermati sugli Acufeni ad insorgenza acuta monolaterali soprattutto se accompagnati da deficit uditivo neurosensoriale anch’esso monolaterale. Sempre utilizzando prevalentemente tecniche di neuro immagine funzionale (f MRI) si è visto come nella popolazione con Acufeni e con Acufeni+ipoacusia vi siano in alta percentuale alterazioni o addirittura interruzioni della connettività fra molte aree cerebrali includendo le aree non uditive del network del DMN, del network dell’attenzione e della visione, nonché della rete motoria esecutiva. Queste alterazioni possono in qualche modo correlarsi anche con le alterazioni della connettività ipotizzate ed in certa misura evidenziate nei primi stadi di una ipoacusia neurosensoriale.

    -il nostro commento. Anche in questo studio cogliamo il grande sforzo che si sta compiendo per cercare di cogliere alcuni elementi interpretativi sui meccanismi neurali che generano e poi sostengono la percezione degli Acufeni e su cosa accade quando Acufeni i ipoacusia si manifestano simultaneamente o quasi. Siamo ancora all’inizio dell’impegno delle neuroscienze in questo settore, sicuramente complesso ma che ormai si avvale di tecniche di studio prima inimmaginabili che andranno a perfezionarsi e ad arricchirsi. Ribadiamo come si evince anche da questo studio come il network dell’attenzione, connesso con quello della memoria e del riposo, tutti non di matrice prettamente uditiva, possono fortemente influenzare la rete e i neuroni cerebrali a funzione più propriamente. Si va pertanto a rafforzare un correlato osservazionale ben presente a noi medici audiologi e acufenologi: quanto disturbi del sonno, del riposo e soprattutto fenomeni di esasperazione dell’attenzione possono influenzare la percezione degli Acufeni o essere influenzati dagli Acufeni innescando uno o più circoli viziosi, su cui sarà sempre bene indirizzare interventi e trattamenti specifici.

        5) Impianto Cocleare totalmente impiantabile (TICI) Una novità di grande interesse e di indubbie prospettive può essere considerato il primo intervento di Impianto Cocleare Totalmente Impiantabile (TICI): Totally Implantable Cochlear Implant, eseguito in Belgio, a Liegi, a metà 2020, su un giovane con ipoacusia grave. Tale primo intervento che rientra nello studio di fattibilità, preliminare al rilascio delle autorizzazioni degli organi competenti internazionali, è stato coronato da successo anche se rimangono alcuni nodi tecnici da sciogliere soprattutto per quanto riguarda le risorse di energia, cioè in pratica, l’alloggiamento, durata e modalità di ricarica della batteria batteria.

Il chirurgo che ha effettuato l’intervento, prof Philippe Lefebvre è già noto nel settore. La tecnologia impiegata è stata realizzata nei laboratori della nota azienda Med-El con sede principale a Innsbruck, azienda che da sempre è impegnata nel campo degli impianti cocleari.

L’impianto TICI avrebbe appunto il pregio, sicuramente molto apprezzato dai futuri fruitori ipoacusici gravi o profondi, di essere totalmente interno, per cui nessuno dei suoi componenti dovrebbe essere visibile. Come si diceva grande sforzo verrà compiuto in particolare per mettere a punto le strategie tecnologiche onde realizzare in pieno tali caratteristiche, soprattutto per quanto riguarda le problematiche dell’approvvigionamento della necessaria energia.

-il nostro commento. Abbiamo appreso che verosimilmente vi sarà un’attesa di almeno 18-24 mesi prima che sul TICI si possa completare lo studio di fattibilità e si possano ricevere quindi le autorizzazioni al suo uso clinico e commerciale. Quindi invitiamo quanti fossero interessati, pazienti e loro famiglie, a rivolgere a questa novità “in erba” concrete ma serene aspettative e la pazienza necessaria, e comunque a mantenersi in contatto con l’azienda pilota ma anche con noi: sarà infatti cura dell’A.I.R.S. raccogliere periodici aggiornamenti, le eventuali pubblicazioni scientifiche e commentarle per voi.

6) Farmaci tossici per l’udito, induttori di acufeni e di disturbi dell’equilibrio. Un recentissimo lavoro del 2020 in lingua inglese (Eur Rev MedPharmacol Sci. 2020 Aug; 24) curato dal gruppo formalmente o informalmente affiliato all’AIRS, riportato anche nella nostra Rassegna (vedi di seguito), fornisce il  doveroso ultimo aggiornamento rispetto alle precedenti edizioni, su quei farmaci che potenzialmente sono in grado di provocare alterazioni ototossiche con deficit uditivi e/o Acufeni e/o disturbi dell’equilibrio.

– Commento. Si tratta di una guida, come le nostre precedenti, consultabile prevalentemente dai medici di base o specialisti o dai nostri pazienti più avveduti; è divenuta più rapida e snella nel reperimento automatico informatizzato delle diverse categorie di farmaci, dei loro effetti indesiderati di pertinenza; ove è stato possibile sono stati riportati gli indici di frequenza dell’effetto collaterale. Anche questo lavoro come i nostri precedenti ha richiesto grande sforzo di ricerca e aggiornamento e riteniamo che possa essere uno strumento utile di informazione non allarmistica per i pazienti o soggetti particolarmente interessati al tema,  ma sempre suffragata dal confronto con il proprio medico di fiducia.

7) Nuova distinzione terminologica: “Acufene” e “Disordine da Acufene” (Tinnitus and Tinnitus disorder) E’ in via di pubblicazione (febbraio 2021) un interessante lavoro su Progress in Brain Research una proposta di classificare gli Acufeni dicotomicamente in Acufeni e Acufeni con Disordine (Tinnitus and Tinnitus Disorder), per opera di un nutrito gruppo di studiosi e clinici capeggiati da Dirk De Ridder dell’Università di Otago in Nuova Zelanda. La distinzione è basata sulla constatazione che l’Acufene può essere costituito da una semplice esperienza sensoriale uditiva e come tale semplicemente vissuta dal soggetto, oppure come esperienza sensoriale che da subito o comunque precocemente si accompagna e viene fortemente influenzata da distress emozionale, disfunzione cognitiva, stato di allerta, cambiamenti comportamentali e complessiva disabilità. Questa distinzione può agevolare secondo gli autori la ricognizione clinica del problema, la diagnosi ed il trattamento, individuando nell’Acufene (semplice, sensoriale) un Sintomo, quindi atto a giovarsi di trattamenti specifici sulle cause in genere uditive ma non solo, nell’Acufene con Disordine invece una condizione morbosa complessa tendente alla possibile cronicizzazione.

–il nostro commento. E’ ben presente a tutti noi che le due realtà sono ben distinte in alcuni casi ed è opportuno prendere in considerazione percorsi e strategie di approccio ben differenziate; è altrettanto vero che non raramente la fase di Acufene con Disordine può far seguito ad una prima fase prettamente sensoriale se il counselling iniziale non è corretto e tendente alla involontaria drammatizzazione del problema, soprattutto se esistono già delle condizioni psicologiche e comportamentali predisponenti. Quindi bene la distinzione, ma sempre tenendo bene in conto la necessaria flessibilità nell’assumere decisioni e l’indispensabile osservazione clinica longitudinale non solo nel lungo tempo ma anche nel breve.

8) La via intra-(trans-) timpanica per agire sulla coclea con sostanze attivatrici in ipoacusie neurosensoriali stabilizzate, nuovo studio.
Di indubbio interesse è l’articolo pubblicato recentemente su Otology & Neurotology (Vol. 42, N0.7,2021) da J. Mc Lean ed altri nell’ambito di uno studio multicentrico statunitense, dal titolo: “Improved speech intellegibiliy in subjects with stable sensorineural hearing loss following intratympanic dosing of FX-322 in a phase 1b study” Si tratta di uno studio avanzato sugli effetti nell’uomo della somministrazione mediante infiltrazione intratimpanica di un composto, FX-322, che già nell’animale aveva avuto effetti incoraggianti sulla funzione uditiva in situazioni di danno neurosensoriale. La formulazione del composto comprende due principi attivi combinati: il GSH3, un enzima inibente la sintesi del glicogeno, e l’Acido Valproico già noto per alcune ipotesi di trattamento di alterazioni audio- otologiche. Lo studio nell’uomo è stato condotto in soggetti che avevano una ipoacusia neurosensoriale ormai stabilizzata; i risultati dei ripetuti controlli audiologici sono stati confrontati con i livelli farmacocinetici nella perilinfa cocleare dell’FX-322 già noti in precedenti rilievi.
Le conclusioni a cui sono giunti gli autori sono che mentre da una parte non si sono riscontrate le pur auspicabili variazioni significative sulla soglia uditiva tonale audiometricamente misurata, si sono invece evidenziate variazioni significative sulle caratteristiche di intelligibilità verbale dopo la somministrazione intra-timpanica del composto. E’ dubbia l’interpretazione dei risultati: gli effetti sembrerebbero essere dettati da un’azione non tanto sul sistema legato alle IHC (cellule ciliate interne della coclea) e vie nervose ad esse collegate che maggiormente e più grossolanamente influiscono sulla soglia audiometrica, ma piuttosto sul sistema OHC- (cellule ciliate esterne della coclea) vie nervose ad esse collegate che per via efferente modulano, regolano e affinano l’afflusso ed il traffico di stimoli ed informazioni da e verso il sistema nervoso centrale, cervello in primis. Da tale azione deriverebbe il miglioramento della percezione di segnali significativi complessi come quelli del linguaggio.
Al di là di ogni altra considerazione ci sembra però che un aspetto pratico interessante sia quello legato alla via di delivering cioè di somministrazione: è già da qualche tempo che il grande problema di come raggiungere farmacologicamente il delicato ed apparente ermetico sito cocleare in cui sono allocate le cellule neurosensoriali dell’orecchio, sito su cui specificamente e selettivamente devono agire eventuali sostanze protettive o attivatrici; del tutto recentemente si era ipotizzata l’utilizzazione di complessi sistemi di delivering attraverso “nano-tecnologie” o l’utilizzazione degli stessi Impianti Cocleari nei soggetti già impiantati. Questo studio invece ancora una volta sottolinea l’importanza pratica di una via facilmente accessibile che dall’orecchio medio porta all’orecchio interno (infiltrazione trans-timpanica e conseguente assorbimento e distribuzione tramite la perilinfa cocleare); questa modalità trans- o intra-timpanica è da tempo utilizzata per trattamenti di emergenza come le ipoacusie improvvise (mediante corticosteroidi) o sindromi vertiginose cocleo-vestibolari invalidanti resistenti a trattamenti tradizionali (mediante gentamicina).
Per quanto riguarda la futura utilizzazione dello specifico composto impiegato in questo studio sarà necessario attendere nuove osservazioni e poter verificare anche l’eventuale reale miglioramento se non sulla soglia audiometrica almeno sulle prestazioni psicoacustiche di discriminazione di loudness e pitch (intensità e frequenze) soprattutto nel rumore, e l’eventuale efficacia su più tipologie di danno uditivo neurosensoriale; così come poter mettere più in chiaro le caratteristiche temporali del “periodo finestra”, cioè entro quanto tempo dal danno potrà avere ancora effetto il trattamento.

Aggiornato a giugno 2022

Prima di passare alla rassegna delle pubblicazioni sotto egida AIRS ci piace citare per motivi affettivi e storici 2 lavori che segnano l’inizio del nostro percorso clinico-scientifico

• Biserni A., Cianfrone G.: Le ipoacusie degenerative – VALSALVA, Vol. XLIX, 1, 1-59, 1973 (pubblicazione della tesi di laurea del prof. Cianfrone)
• Cianfrone G., Collatina S., Ralli G., Subiaco L.: Nuove possibilità di rilevamento e studio degli Acufeni  mediante tecnica ERA – ANN. LARING. OTOL. RINOL. FARING.,      LXXVII, 1-2, 1979.